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Interacción con el antígeno: Moleculas de histocompatibilidad (II)

Moleculas de histocompatibilidad de clase I

Se expresan en todas las células del cuerpo, excepto los hematíes y el trofoblasto fetal. Estan formadas por:

  • Cadena transmembrana α de 43Kd: 3 dominios extracelulares (α1,α2, α3), uno transmembrana y una cola citoplasmatica
  • Proteína extracelular β-microglobulina de 15kD: unida no covalentemente a α3

Entre los dominios α1 y α2 se forma una cavidad denominada hendidura peptídica. Solo puede albergar de 8-10 aa. α3 es constante anclada a la membrana. Esta última, está asociada a la β2 microglobulina, y juntas la estabilizan en la membrana. Está codificada por los genes A, B y C que hemos dicho.

MHC clase 1

La β es siempre constante y no hay variabilidad entre los individuos de la misma especie. La cadena α se pliega sobre sí misma, haciendo que la α1 y la α2 formen un surco donde se encuentra el epitopo (el péptido). Este plegamiento es inestable y la β2 microglobulia es la que lo estabiliza.

Aun asi, la hendidura sigue siendo inestable y se separa si no hay péptido. Por eso hay un péptido en el surco de unión al péptido cuando no hay ningún antígeno. Son péptidos procedentes de nuestras propias proteínas. Eso es el “yo” del sistema inmunitario; es decir, es lo que los linfocitos de cada persona van a aprender a tolerar y que siempre están enseñando a los CD8. En el dominio constante hay moléculas ligando específico de las CD8.

En cuanto a la especificidad de las moléculas de histocompatibilidad de clase I, podemos decir que existe cierta especificidad (cualquier péptido no se puede anclar en cualquier molécula de histocompatibilidad), pero no es una especificidad tan fina como la que tienen un TCR o un anticuerpo contra el antígeno. Podemos tener entre 6-9 diferentes. Solo con 6 moléculas diferentes podemos enseñar todos los péptidos a los CD8.

especificidad clase 1

Se pueden formar familias de péptidos que pueden encajarse en una determinada molécula, y que tienen ciertos aspectos en común. Es una especificad de espectro, es decir, estas moléculas tienen que cumplir unos requisitos:

  • El tamaño del péptido tiene que ser entre 8-10 residuos aminoácidos.
  • El primer aminoácido en el extremo carboxilo tiene que ser hidrófobo. Si además es de (aminoácidos, el que esté en la posición 4 tendrá que ser aromático. Si es un péptido de 9 aminoácidos, el que esté en la posición 8 será el aromático. Por lo tanto la localización del aa aromático depende de la largura del péptido.

Estos péptidos solo tienen dos puntos de contacto para el aminoácido, por ello, uno será aromático y el otro hidrófobo.

Todas las células pueden presentar los péptido a los linfocitos. Cuando la célula es sana, estas moléculas se conectan a peptidos derivados de degradación de proteínas endógenas propias de la celula. Cuando son degradadas se meten en la molécula de histocompatibilidad de clase I. El objetivo de la repuesta inmune es mantener la integridad molecular cuando están sanas. En este momento las moléculas de histocompatibilidad tendrán péptidos de la degradación de una proteína que se ha sintetizado en el citosol.

Cuando un virus lo infecta, entra dentro de la célula y utiliza su maquinaria para sintetizar péptidos víricos, y estos paran a las moléculas de histocompatibilidad. Serán marcadas para saber que deben ser destruidas. Entoces utilizaran péptidos derivados de proteínas extrañas a la célula (proteínas de patógenos intracelulares como los virus, proteínas de células tumorales..).

Moleculas de histocompatibilidad de clase II

Estos también son un heterodimero. Tiene cadenas α y β de peso molecular parecido. Ambas codificadas por el complejo mayor de histocompatibilidad. Tienen ambas unas regiones variables (α1 y β1) y dos dominios constantes (α2 y β2). Los dos dominios variables α1 y β1 se enfrentan para formar un surco para el péptido. En el dominio constante de la β2, es donde se encuentra la molécula de unión al CD4. El surco tiene siempre un borde que se puede reconocer y en el interior un péptido. Ambas cadenas están unidas a la membrana.

MHC clase 2

Los péptidos de clase II también cumplen algunos requisitos:

  • el tamaño del péptido es de 10-30 residuos aminoácidos.
  • para contactar necesitan:
    • no hay ni extremo carboxilo ni amino.
    • se numeran puntos de contacto, pueden tener hasta 9 posiciones diferentes:
    • el del punto 4 tienen que estar cargado negativamente.
    • el de la posición 9 tienen que ser hidrófobo.
    • En cuanto a la especificidad, al igual que en las moléculas de clase I, existe cierta especificidad, pero no es muy estricta. Existen familias de péptidos también, que se pueden alojar en una misma molécula.

      especificidad clase 2

      Las moléculas de clase II también son inestables y tienen que estár ocupadas por péptidos propios en condiciones normales (lo consiguen endocitando los que vienen de la reparación de la membrana, presentan el yo antigenico), y en contacto con un antígeno serán sustituidos por péptidos extraños, procedentes de microrganismos que infectan a la célula alojándose en compartimentos endosomicos o microrganismos directamente fagocitados por la celula y los linfocitos CD4 se activarán porque encontrarán conformaciones que no conocían.

      Por otra parte, los macrófagos son los que fagocitan los restos de la apoptoisis. Por eso, el macrófago siempre está presentado el yo antigénico.

      Las moléculas de las clase II solo están en las células presentadoras de Ag profesionales, son las únicas que activan los linfocitos CD4. Se encuentran en células dendríticas mieloides, toda la serie monocito-macrófago y los LB.
      La respuesta inmune específica empieza siempre cuando una célula presentadora de Ag profesional activa a los CD4. Solo las profesionales dendríticas pueden activar a los LT vírgenes (en los tejidos linfoides secundarios).

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