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Vias de presentación del antigeno

Si los linfocitos T y los linfocitos B no sufren un proceso de adaptación no son capaces de llevar a cabo ninguna respuesta.

Vías de ensamblaje

Son dos las vías que existen en la células para procesar los antígenos y presentarlos en su membrana. La vía endocítica, que se formará como consecuencia de internalizar sustancias en la célula y la vía citosólica, que procesa proteínas del citosol, donde encontraremos las proteínas que sintetiza la propia célula.

Via endocitica (exógenas)

Cuando la célula fagocita o endocita sustancias del exteriro se forma una vacuola endosómica (endosoma). Los endosomas son vesículas con un pH ácido que contienen enzimas proteolíticas que destruyen el antígeno. La vía endosómica del tráfico proteínico intracelular se comunica con los lisosomas, que son vesículas más densas rodeadas de membrana y que contienen también enzimas. El endosoma chocará con el lisosoma y verterá su contenido al interior éste, donde se procesará el antígeno y se conseguirán los péptidos.

Esta vía sólo se da en células dendríticas, macrófagos y linfocitos B; es decir, en las células presentadoras de antígeno profesionales. En la vía endocitica encontramos:

  • Proteínas exógenas obtenidas por autofagia.
  • Microorganismos intracelulares intravasculares
  • Microorganismos extracelulares fagocitados

Una vez procesados en los lisosomas, se unirá a otra vesícula de la célula que contenga CPH de tipo II.

En las células presentadoras de antígeno profesionales, se sintetizan las CPH de tipo II en el RE. Las hendiduras de estas moléculas de tipo II están muy controladas por la cadena invariante, que muestra 3 subunidades: un péptido que se mete dentro de la hendidura de la molécula de histocompatibilidad y otros dos que forman un gancho que ancla la molécula a la membrana del RER. Del RER pasará a Golgi donde se producirán otras vesículas. Las vacuolas endosomicas se fusionarán con las de Golgi, y por consiguiente, el pH bajo del vertido lisosomal hace que se hidrolice la cadena invariante y que en la hendidura solo se quede el denominado péptido Li. Este péptido tendrá una gran afinidad por la molécula de histocompatibilidad, por lo que se necesita  la ayuda de la DM. La DM es un complejo proteico que atrapa con gran afinidad al péptido Li evitando que éste, se vuelva a unir a la molécula de tipo II. Así, el péptido procesado se podrá unir a la molécula de clase II y ambos serán exocitados y expresados en la membrana de la célula, y será reconocido por un linfocito T CD4.

Por lo tanto, las moléculas de histocompatiblidad de tipo II, en condiciones fisiológicas, mostrarán el péptido Li, que funcionará como un autoantígenos. Cuando hay un antígeno extraño, mostrará tanto autoantígenos como antígenos extraños expresados en la membrana la célula presentadora de antígeno profesional; no obstante, será suficiente con que solo exprese uno o dos antígenos extraños en la membrana para poner en marcha a las CD4+.

La vía endocítica la pueden llevar a cabo únicamente células presentadoras de antígenos, y la citosólica, en cambio, todas las moléculas de nuestro organismo.

Vía citosólica (endógena)

En la vía citosólica, se procesan proteínas del citosol. Estas pasarán por un complejo citosólico donde serán procesados a péptidos y tras ello, se expresarán en moléculas de histocompatibilidad de tipo I. En condiciones fisiológicas, de esta manera se conseguirán los autoantígenos.

Cuando la célula está infectada, destacan dos tipos de microorganismos en la vía citosólica:

  • Virus.
  • Microorganismos intracelulares citosólicos: bacterias, protozoos, hognos. Están en el exterior y las células fagocíticas se los tragan; no obstante, son capaces de eludir la digestión y pasan al citosol donde buscarán el uso de los mecanismos celulares de la célula infectada para la síntesis de sus proteínas. Se procesarán por la vía citosólica, por lo que se expresarán en moléculas de histocompatibilidad de tipo I.

Todos los microorganismos fagocitados irán en vesículas endosómicas.

Si el péptido se encuentra disuelto en el citosol será procesado por los proteosomas y es introducido por TAP en el retículo endoplasmático.  Una vez allí se unirá a las CPH de tipo I por afinidad, pasaran a Golgi y saldrá a la membrana plasmática. Este será susceptible de ser reconocido por un linfocito T CD8.

vias-presentacion

El complejo enzimático proteosoma está sintetizado por el complejo mayor de histocompatibilidad, por los genes LMP,  que crean un cilindro en el que cortan los péptidos. Las TAP también están sintetizadas por el complejo mayor de histocompatibilidad.

La mayoría de las células de nuestro  cuerpo poseen una maquinaria proteolítica adecuada para procesar proteínas y poseen moléculas clase I del complejo principal de histocompatibilidad (CPH): actúan como células presentadoras de antígeno de los linfocitos T CD8+.

Hay proteínas de la vía citosólica que pueden pasar a endocítica, esto ocurre a través de la autofagía de estos elementos, lo cual dará como resultado la formación de vesículas. El proceso también puede ocurrir al revés.

Es decir, si un antígeno está disuelto en el citosol no tienen porque seguir la vía de tipo I, sino que la mayoría de ellas lo harán. Pero eso si, cuando un antígeno está ya en una vía, terminará en esa vía, sin posibilidad de cambiarse a la otra vía.

Superantigenos

Tienen dos orígenes (procedencia bacteriana y procedencia vírica). Importantes porque dan mucha patología  o pueden crear enfermedades autoinmunes.

A diferencia de los antígenos normales (los cuales se degradan en péptidos), estos superantígenos no se degradan en péptidos. Ni tampoco se alojan ni interaccionan de la misma manera que los antígenos normales; se anclan a la molécula de clase II y al TCR para mantenerlas unidas y permitir la activación, pero lo hace la molécula entera, no se trocea.

Además, sabemos que no interviene en esa unión; simplemente mantiene la molécula de clase II y el TCR unidos para que se pueda producir la activación, pero no interviene en esa activación. Por consiguiente, no existe especificidad, puesto que se une por zonas exteriores al lugar de unión entre el TCR y la molécula de clase II.

Son proteínas que se unen y activan a todos los linfocitos T de una persona que expresan un conjunto o una familia determinada de genes Vβ del RTL. Los superantígenos se presentan a los linfocitos T mediante su unión a regiones no polimorfas de las moléculas de CPH de la clase II en las CPA e interaccionan con las regiones conservadas de los dominios Vβ del RTL. Varias enterotoxinas estafilocócicas son superantígenos. Su importancia radica en esta capacidad para activar muchos linfocitos T, que redunda en la producción de una gran cantidad de citocinas y en un síndrome clínico similar al shock séptico.

Clones de linfocitos CD4 que reconozcan los 2 bordes más el péptido, es una reacción restringida y la respuesta es monoclonal. Asi se controla que no sea autoinmune.

Los receptores de moléculas de clase II tendrán que reconocer las cadenas variables α y β. Una forma de aumentar la variabilidad es que la cadena α actúa con todas las cadenas β diferentes. Las α pueden unirse β1, β2, β3. Estas combinaciones son las que dan la especificidad. Así, si no está restringido por 2 bandas, sino que solo una, así la reacción será policlonal. Por eso puede ocurrir que se una a muchos receptores y autorreactivos y se dé una reacción autoinmune.

El reconocimiento especifico lo hace la TCR (para linfocitos αβ). Reconoce el antígeno más las moléculas de histocompatibilidad. Al lado de esta tienen que haber una molécula CD3 que internaliza la señal. El receptor que tienen, deben mantenerlo durante toda su vida, por lo que cambian su afinidad para el antígeno.

El receptor tiene la misma especificidad desde que nace. La avidez que tienen frente a sus antígenos específicos suele ser media. La unión debe ser fuerte para que no se suelte, y esto se dará mediante los correceptores.

Hay que recordar que las células presentadoras profesionales son las únicas que expresan moléculas de clase II, por lo que son las únicas que pueden activar a los linfocitos T CD4. Todas las células pueden presentar Ag a LT CD8. Solo las células presentadoras profesionales pueden activar a los LT CD8 vírgenes y LT CD8 de memoria. Los LT efectores son los únicos que pueden ser activados por todas las células.

Este es un esquema de las diferentes moléculas que van a intervenir en la activación del linfocito T:

  • complejo TCR- CD3 sirve para transmitir a la célula la señal de que hay un reconocimiento lo suficientemente fuerte como para que el linfocito pueda ser activado. El TCR en sus cadenas citosólicas tiene dominios de tirosina, que son susceptibles de ser activadas (fosforiladas) para transmitir a la célula la señal, haciendo que se transcriban en el núcleo ciertos fragmentos de transcripción, que hacen que se activen ciertos genes y se expresen.
  • Los co-receptores, los cuales pueden ser o bien CD4, o bien CD8, se van a unir por fuera a la célula.
  • Las moléculas co-estimuladoras: son la familia de la CD28, entre las cuales están la misma CD28 o la CD2. La CD 28 es esencial en la activación de los linfocitos vírgenes.

También deben de intervenir moléculas de adhesión como por ejemplo las integrinas.

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